Psal se rok 2013, když tehdy teprve třicetiletý vědec olomouckého Ústavu molekulární a translační medicíny (ÚMTM) Pavel Moudrý v dánské Kodani poprvé sledoval překvapivé měření. To ukázalo, že lék olaparib, známý pod komerčním názvem Lynparza, dokáže při dělení nádorových buněk natolik zrychlit kopírování jejich DNA, až je to ve výsledku usmrtí.
Do té doby přitom vědecké týmy předpokládaly pravý opak, tedy že olaparib ničí nádorové buňky tím, že zdvojování buněčného genomu zpomaluje, tudíž se přepis DNA nestihne dokončit. Studii, kterou o tom Moudrý s kolegy napsal, nakonec otiskl prestižní mezinárodní časopis Nature. Toto náhodné zjištění totiž znamená průlom, který možná změní strategie léčby nádorových onemocnění.
„Nový mechanismus nabízí v budoucnosti lepší cílení léčby i vývoj efektivnějších kombinací s jinými léčivy,“ vyzdvihuje význam objevu ředitel ÚMTM Marián Hajdúch.
Lék Lynparza byl nedávno v Česku registrován na léčbu rakoviny vaječníků a prsu. Účinnou látkou olaparib se však vědecký tým složený z odborníků olomouckého ÚMTM a centra Danish Cancer Society v Kodani zabývá už deset let.
Vědci si zpočátku mysleli, že jde o omyl při měření
Před pěti lety vědci v dánské metropoli zkoumali, zda lék bude účinkovat i při poškození jiného proteinu, než na který původně cílí. Při jednom z experimentů zjistili, že olaparib takzvanou replikaci DNA nezpomaluje, ale zrychluje.
„Původně jsem si myslel, že jsme změřili hloupost, že to byl omyl. Proto jsme měření museli několikrát opakovat. Když se to začalo vyvíjet tak, že se nemýlíme, měli jsme velkou radost,“ vzpomíná dnes Moudrý.
Jak se ukázalo, zvýšená rychlost kopírování DNA vede v buňkách k mnohem závažnějším chybám, než když je proces zpomalený. Umělé navození zrychlené replikace je tak zcela novou koncepcí v léčbě nádorových onemocnění.
„Nabízí se jistá analogie s automobilovou dopravou - jak příliš pomalá jízda, tak i příliš vysoká rychlost mohou způsobit problémy. A jelikož nádorové buňky mají zpravidla ta svá pomyslná auta ve velmi špatném technickém stavu, vysoká rychlost jízdy je pro ně smrtelná,“ objasňuje vedoucí výzkumu Jiří Bártek.
Zdvojení buněčného genomu, při němž z jedné mateřské molekuly DNA vznikají dvě stejné dceřiné molekuly, je zásadní podmínkou pro úspěšné dělení buněk a přežití organismu. Tato buněčná „kopírka“ však nepracuje bez chyb.
Špatně opravené nebo neopravené chyby při kopírovaní DNA mohou způsobit mutace, které zvyšují pravděpodobnost přeměny normálních buněk na nádorové a u nádoru pak stupňují agresivitu i případnou odolnost vůči léčbě a také schopnost metastázovat.
Cílem je přestřihnout zhoubným buňkám „brzdová lanka“
Účinek léku olaparib zjednodušeně řečeno spočívá v tom, že zneškodní enzym PARP, který hlídá, aby proces zdvojování DNA běžel optimální rychlostí. Lék v podstatě funguje tak, že této „brzdě“ odstřihne pomyslná brzdová lanka.
Vysoká rychlost replikace pak vede k tomu, že se na šroubovici začnou hromadit chyby, což u zdravého člověka není nic fatálního, protože se může spolehnout na funkční gen BRCA. Ten po šroubovici sjede jako matka po šroubku a všechny chyby ve spolupráci s dalšími enzymy opraví.
Pohled na jádro zdravé buňky a jeho korektor chyb - funkční gen BRCA (svítící čára) sjede po šroubovici a opraví chyby vzniklé při kopírování buněčného DNA. U nádorových buněk k tomu nedochází.
U lidí s nádorovým onemocněním, pro které je určena léčba olaparibem, je však tento gen zmutovaný (BRCA1 nebo BRCA2) a jako takový není oprav schopen. Buňka s DNA plnou chyb pak nemůže přežít a zaniká, což vede k tomu, že nádor se nezvětšuje ani není schopen metastázovat.
Na průlomové studii se podílelo šest výzkumníků, z toho dva klíčoví jsou Češi. Olomoucký Ústav molekulární a translační medicíny, který je součástí Lékařské fakulty Univerzity Palackého, tak znovu potvrdil, že patří mezi přední světová pracoviště ve výzkumu rakoviny.
Lék Lynparza, který vyvinula britsko-švédská farmaceutická společnost AstraZeneca, dává naději hlavně těm ženám s rakovinou prsu nebo vaječníků, kterým se nemoc vrátila a mají mutace v genech BRCA1 nebo BRCA2. V Česku je sice registrovaný, ale pojišťovny léčbu, jež přijde na půl druhého milionu korun ročně, zatím nehradí.
